Three Rivers adalah drama medis yang menyelami kehidupan kompleks para pendonor organ, penerima, dan para ahli bedah di rumah sakit transplantasi terkemuka di negara ini, di mana setiap momen sangat berarti. Namun, berurusan dengan keluarga pendonor di saat tergelap mereka dan mengelola ketakutan serta kekhawatiran penerima yang cemas membutuhkan lebih dari sekadar pisau bedah yang tajam. Memimpin tim elit ini adalah Dr. Andy Yablonski, ahli bedah transplantasi organ utama yang sangat terampil dan workaholic, yang kepribadiannya yang ramah dan kecerdasan sarkastiknya membuatnya populer di kalangan pasien dan rekan kerjanya. Rekan-rekannya meliputi Dr. Miranda Foster, seorang calon ahli bedah dengan sifat pemberontak dan temperamen yang membara yang berusaha untuk menyamai reputasi bedah ayahnya yang telah meninggal; Dr. David Lee, seorang residen bedah penggoda yang telah mematahkan hati sebanyak yang telah ia gantikan; Ryan Abbott, koordinator transplantasi baru yang belum berpengalaman yang mengatur proses yang rumit untuk mengangkut organ dari pendonor ke pasien dengan cepat dan hati-hati; Dr. Sophia Jordan, seorang ahli bedah brilian di puncak karirnya dan kepala bedah rumah sakit, yang telah berlatih di seluruh dunia, memberinya pandangan yang sangat beragam; Pam Acosta, asisten operasi Andy yang tegas dan sahabatnya; dan Dr. Lisa Reed, seorang dokter UGD yang dihantui oleh masa lalunya dan mengimbanginya dengan melakukan segala yang dia bisa untuk menyelamatkan pasiennya dari rasa sakit yang ia alami di usia muda. Di arena berisiko tinggi ini di mana setiap kasus adalah perlombaan melawan waktu, para ahli bedah dan profesional medis yang gigih ini adalah harapan terakhir bagi pasien mereka.