NCIS: New Orleans adalah drama tentang kantor lapangan lokal yang menyelidiki kasus kriminal yang melibatkan personel militer di The Big Easy, sebuah kota yang terkenal dengan musik, hiburan, dan kemewahannya. Memimpin tim adalah Agen Khusus Dwayne Pride, alias "King," seorang penduduk asli New Orleans yang didorong oleh kebutuhannya untuk melakukan apa yang benar. Bekerja bersama Pride adalah Agen Khusus Christopher LaSalle, yang bermain keras tetapi bekerja lebih keras, dan mantan agen ATF Sonja Percy, yang masih menyesuaikan diri dengan tim setelah bertahun-tahun bertugas penyamaran solo. Mendukung mereka adalah koroner Dr. Loretta Wade, yang eksentrik sekaligus cerdas; Ilmuwan Forensik brilian dan uniknya, Sebastian Lund; dan Spesialis Komputer Investigasi Patton Plame, seorang peretas yang bersemangat dan berbakat. Anggota baru tim adalah Agen Khusus Tammy Gregorio, seorang agen FBI yang tangguh dan sinis dengan masa lalu misterius di New Orleans, yang dikirim dari D.C. untuk menyelidiki tim NCIS, tetapi juga bekerja dengan Pride ketika kasus berisiko tinggi mengancam kota. Kota penuh warna yang menyimpan sisi gelap ini adalah magnet bagi personel layanan yang sedang cuti, dan ketika kelebihan indulgensi diikuti oleh masalah, tim Pride berada di puncaknya.