CIA berpusat pada dua mitra yang tidak terduga — seorang petugas lapangan CIA yang banyak bicara, melanggar aturan, dan bertindak seenaknya, serta seorang agen FBI yang berpengalaman, cerdas, dan taat aturan yang percaya pada supremasi hukum. Ketika pasangan aneh ini ditugaskan untuk bekerja di Stasiun CIA New York, mereka harus belajar bekerja sama untuk menyelidiki kasus dan penjahat yang mengancam tanah Amerika, dan menemukan bahwa perbedaan mereka justru bisa menjadi kekuatan mereka.