1970'lerin Meksika'sında geçen Seis Manos, DEA ajanı ve bir Meksikalı Federale ile güçlerini birleştiren üç yetim dövüş sanatları savaşçısının, küçük sınır kasabalarının sokaklarında sevilen akıl hocalarının öldürülmesinin ardından adalet için savaşmasını konu alıyor.