Madam Secretary acompanha Elizabeth McCord, a perspicaz e determinada Secretária de Estado recém-nomeada, que impulsiona a diplomacia internacional, batalha a política interna e contorna o protocolo ao negociar questões globais e domésticas, tanto na Casa Branca quanto em casa. Professora universitária e ex-brilhante analista da CIA que saiu por motivos éticos, Elizabeth retorna à vida pública a pedido do Presidente, após a morte suspeita de sua antecessora. O Presidente valoriza suas inclinações apolíticas, seu profundo conhecimento do Oriente Médio, seu talento para línguas e sua capacidade não apenas de pensar fora da caixa, mas de nem sequer reconhecer que existe uma caixa.