CIA acompanha dois parceiros improváveis — um oficial de campo da CIA falastrão, que quebra regras e age por conta própria, e um agente do FBI experiente, inteligente e que segue as regras à risca. Quando essa dupla inusitada é designada para trabalhar na Estação da CIA em Nova York, eles precisam aprender a colaborar para investigar casos e criminosos que representam ameaças em solo americano, descobrindo que suas diferenças podem, na verdade, ser sua força.