NCIS: New Orleans è un dramma che segue l'ufficio locale che indaga su casi criminali che coinvolgono personale militare nella "Big Easy", una città nota per la sua musica, l'intrattenimento e la decadenza. A capo della squadra c'è l'Agente Speciale Dwayne Pride, alias "King", un nativo di New Orleans spinto dal suo bisogno di fare ciò che è giusto. Al fianco di Pride lavora l'Agente Speciale Christopher LaSalle, che gioca duro ma lavora più duro, e l'ex agente dell'ATF Sonja Percy, che si sta ancora adattando alla squadra dopo anni di incarichi sotto copertura in solitaria. A supportarli ci sono il medico legale Dr. Loretta Wade, tanto eccentrica quanto intelligente; il suo brillante e stravagante Scienziato Forense, Sebastian Lund; e lo Specialista Informatico Investigativo Patton Plame, un hacker animato e di talento. Nuova nella squadra è l'Agente Speciale Tammy Gregorio, un'agente dell'FBI dura e sarcastica con un misterioso passato a New Orleans, inviata da D.C. per indagare sulla squadra NCIS, ma anche per lavorare con Pride quando casi ad alto rischio minacciano la città. Questa città colorata che nasconde un lato oscuro è un magnete per il personale di servizio in licenza, e quando l'eccesso è seguito dai guai, la squadra di Pride dà il meglio di sé.