Ambientato in un mondo simile al nostro, in un'epoca molto vicina alla nostra, Maniac racconta le storie di Annie Landsberg e Owen Milgrim, due sconosciuti attratti dalle fasi finali di un misterioso studio farmaceutico, ognuno per le proprie ragioni. Annie è disillusa e senza meta, ossessionata dai rapporti interrotti con sua madre e sua sorella; Owen, il quinto figlio di ricchi industriali newyorkesi, ha lottato per tutta la vita con una controversa diagnosi di schizofrenia. Nessuna delle loro vite è andata esattamente come previsto, e la promessa di un nuovo e radicale tipo di trattamento farmaceutico – una sequenza di pillole che il suo inventore, il dottor James K. Mantleray, afferma possa riparare qualsiasi cosa della mente, che si tratti di malattia mentale o di un cuore spezzato – li attira, insieme ad altri dieci sconosciuti, nelle strutture della Neberdine Pharmaceutical and Biotech per uno studio farmacologico di tre giorni che, assicurano loro, senza alcuna complicazione o effetto collaterale, risolverà tutti i loro problemi, in modo permanente. Le cose non vanno secondo i piani.