E/R segue le vicende, umoristiche e serie, del pronto soccorso del fittizio Clark Street Hospital di Chicago. Il personaggio principale è il dottor Howard Sheinfeld, appena divorziato e che lavora in ospedale per pagare gli alimenti. Ha anche un interesse romantico per la dottoressa Eve Sheridan, mentre si occupa anche dell'infatuazione dell'infermiera Cory Smith.