Chuck Bartowski è un nerd della tecnologia che viene catapultato in una nuova carriera come il più importante agente segreto del governo. Quando Chuck apre un'e-mail subliminalmente codificata con segreti governativi, scarica inconsapevolmente un intero server di dati sensibili nel suo cervello. Con i segreti più preziosi del governo nella testa di Chuck, il Maggiore John Casey dell'Agenzia per la Sicurezza Nazionale si assume la responsabilità di proteggerlo. La sua partner è l'agente di punta della CIA, Sarah Walker.