"Dicari-cari oleh keserakahan manusia, namun hanya dianugerahkan kepada wanita yang nasibnya tercabik selamanya, Witchblade, pedang lurus Tuhan atau tangan Iblis sendiri. Seorang pembawa baru mengetahuinya, mencari keseimbangan antara ekstasi dan kehancuran." - prolog yang mengawali serial ini. Dalam pendekatan baru terhadap alam semesta Witchblade ini, karakter utama (dan pengguna pedang) adalah Masane Amaha, seorang wanita berhati baik yang, meskipun niatnya baik, cukup kikuk dan tidak pandai mengurus rumah. Dia kehilangan ingatannya saat gempa bumi yang meluluhlantakkan Tokyo dan, anehnya, Masane ditemukan tidak terluka di titik nol fenomena tersebut, sambil memegang bayi di tangannya. Enam tahun kemudian, dia kembali ke Tokyo bersama anak itu, yang kini dipanggil Rihoko, dan yang dirawatnya seperti anak perempuan, di mana dia menemukan bahwa permata misterius yang menempel di pergelangan tangan kanannya sebenarnya adalah artefak legendaris yang dikenal sebagai Witchblade.