Ketika sebuah penerbangan internasional mendarat di Bandara Logan Boston dan semua penumpang serta kru mengalami kematian yang mengerikan, Agen Khusus FBI Olivia Dunham dipanggil untuk menyelidiki. Setelah rekannya hampir terbunuh selama penyelidikan, Olivia yang putus asa mencari dengan panik seseorang untuk membantu, yang membawanya kepada Dr. Walter Bishop, Einstein generasi kita. Namun, ada satu masalah: dia telah diinstitusionalisasi selama dua puluh tahun terakhir, dan satu-satunya cara untuk menginterogasinya adalah dengan melibatkan putranya yang terasing, Peter, untuk membantu. Ketika penyelidikan Olivia membawanya kepada seorang eksekutif korporat yang manipulatif, dia dan timnya akan menemukan bahwa apa yang terjadi di Penerbangan 627 hanyalah sepotong kecil dari kebenaran yang lebih besar dan mengejutkan, serta akan mengeksplorasi batas yang kabur antara yang mungkin dan yang tidak mungkin.