Berlatar belakang dunia periklanan yang penuh tekanan, Trust Me berfokus pada Mason dan Conner, sepasang pengiklan yang kemitraan kreatifnya yang kuat telah melayani perusahaan Rothman Greene & Mohr dengan sangat baik selama bertahun-tahun. Mason adalah seorang direktur seni dan pria berkeluarga yang bertanggung jawab dan terobsesi dengan pekerjaan, dengan istri cantik bernama Erin, dua anak, dan kesetiaan yang tak tergoyahkan pada merek yang ia bantu jual. Sebaliknya, mitra penulisnya, Conner, adalah seorang penulis naskah tunggal yang impulsif dengan rentang perhatian seorang remaja. Hubungan yin-yang mereka diuji ketika Mason ditunjuk sebagai direktur kreatif agensi, menjadikannya bos Conner. Serial ini mengikuti perubahan dinamika antara kedua teman tersebut, yang lebih baik bersama daripada terpisah. Juga bekerja di grup kreatif yang sama adalah karyawan baru Sarah Krajicek-Hunter, seorang penulis naskah pemenang penghargaan yang kepribadiannya yang kuat cenderung membuat orang lain kesal. Hector dan Tom adalah tim kreatif junior dengan ide-ide nontradisional yang tidak selalu cocok dengan bos baru mereka. Seluruh tim diawasi oleh Tony Mink, seorang pria yang hidup dan mati demi bisnis periklanan tetapi memiliki firasat yang berkembang bahwa masa-masanya dalam bisnis anak muda ini mungkin akan berakhir. Trust Me mengikuti karakter-karakter yang berkesan ini saat mereka mencoba menavigasi politik antar-kantor, konflik kepribadian, ego yang mudah terluka, kecemburuan profesional, dan tuntutan klien yang tidak masuk akal.