Di masa depan yang sangat bisa dibayangkan, dunia memerangi terorisme dan kerusuhan. Dari kekacauan ini muncullah seorang pahlawan baru: Jane Vasco, alias Painkiller Jane. Dulu agen terbaik DEA, Jane Vasco tangguh, baik secara mental maupun fisik. Saat kecil, ayahnya menjulukinya Painkiller Jane, menggambarkan kemampuannya untuk melewati situasi paling menyakitkan secara mental. Namun kekuatannya akan diuji. Jane direkrut oleh badan pemerintah rahasia yang didedikasikan untuk menahan dan, jika perlu, menetralkan ancaman "Neuros" — individu dengan kekuatan neurologis super. Tidak ada yang tahu apa yang menyebabkan kelainan yang mengarah pada kemampuan mereka yang ditingkatkan, yang berkisar dari telekinesis dan sugesti telepati hingga halusinasi yang diinduksi. Selama penyelidikan pertamanya dengan tim barunya, Jane menemukan bahwa dia juga memiliki kemampuan aneh: dia tidak bisa dibunuh. Sayangnya, dia masih bisa merasakan sakit. Kekuatan barunya membuat Jane semakin bertekad untuk mempelajari segala sesuatu tentang Neuros. Jarang berniat jahat, Neuros seringkali tidak dapat mengendalikan kekuatan mereka. Akibatnya, mereka cenderung meninggalkan jejak kematian dan kehancuran. Untuk mencegah kepanikan, pemerintah merahasiakan penemuan Neuros, membentuk unit rahasia untuk mengidentifikasi dan menahan Neuros. Beroperasi dari platform kereta bawah tanah terbengkalai yang aman, anggota inti unit ini adalah Andre McBride, pemimpin tim berpengalaman; Connor King, agen khusus yang selalu siap dengan komentar cerdas; Riley Jensen, seorang jenius komputer yang berevolusi yang bertanggung jawab atas pengawasan dan komunikasi; Dr. Seth Carpenter, dokter dan ilmuwan unit; Joe Waterman, penjaga kereta bawah tanah paruh baya; dan Maureen Bowers, mantan rekan dan teman Jane di DEA, yang, seperti Jane, direkrut setelah menemukan informasi rahasia tentang Neuros. Painkiller Jane didasarkan pada seri buku komik dengan nama yang sama yang dibuat oleh Jimmy Palmiotti dan Joe Quesada.