Madam Secretary mengikuti Elizabeth McCord, Sekretaris Negara yang cerdas, bertekad, dan baru diangkat, yang menggerakkan diplomasi internasional, melawan politik kantor, dan menghindari protokol saat ia merundingkan isu-isu global dan domestik, baik di Gedung Putih maupun di rumah. Seorang profesor universitas dan mantan analis CIA yang brilian yang keluar karena alasan etika, Elizabeth kembali ke kehidupan publik atas permintaan Presiden setelah kematian mencurigakan pendahulunya. Presiden menghargai sikap apolitiknya, pengetahuannya yang mendalam tentang Timur Tengah, bakatnya dalam bahasa, dan kemampuannya untuk tidak hanya berpikir di luar kotak, tetapi bahkan tidak mengakui bahwa ada kotak.