Girlfriends adalah kisah kontemporer tentang Linda, Sue, dan Gail saat mereka berjuang dengan tanggung jawab yang datang dengan menjadi wanita modern di usia tertentu. Setelah kematian dramatis dan mendadak suami Linda, Micky, teman masa kecil Linda, Sue, dan Gail kembali bersama. Masing-masing memiliki masalahnya sendiri untuk dihadapi; mulai dari perceraian yang mengancam dari suami yang masih dicintainya dan kehilangan pekerjaan bergengsi karena diskriminasi usia, hingga menyeimbangkan tanggung jawab tak berujung terhadap cucu-cucu mereka dan ibu yang menua.