Dans Rizzoli & Isles, la détective de Boston Jane Rizzoli et la médecin légiste Maura Isles sont des opposées complètes et de bonnes amies qui résolvent des crimes et traquent certains des criminels les plus notoires de Boston. Jane, la seule femme détective de la division des homicides de Boston, est une policière dure et audacieuse qui ne baisse jamais sa garde (sauf avec Maura), esquive sa mère surprotectrice et est meilleure au basket que son frère. Maura, quant à elle, se sent généralement plus à l'aise parmi les morts que parmi les vivants. Elle est toujours impeccablement habillée en vêtements de créateurs avec un tempérament calme, parfois glacial. Jane et Maura se retrouvent souvent à travailler ensemble, utilisant toutes deux leurs esprits brillants et leur expertise pour découvrir le "qui l'a fait" ainsi que le "comment cela a été fait" des affaires les plus complexes de Boston.