NCIS : Nouvelle-Orléans est un drame sur le bureau local qui enquête sur des affaires criminelles impliquant des militaires dans La Nouvelle-Orléans, une ville connue pour sa musique, son divertissement et sa décadence. À la tête de l'équipe se trouve l'Agent Spécial Dwayne Pride, alias "King", un natif de la Nouvelle-Orléans poussé par son besoin de faire ce qui est juste. Aux côtés de Pride, l'Agent Spécial Christopher LaSalle, qui joue dur mais travaille encore plus dur, et l'ancienne agente de l'ATF Sonja Percy, qui s'adapte encore à l'équipe après des années de missions d'infiltration en solo. Les soutiennent le médecin légiste Dr. Loretta Wade, aussi excentrique qu'intelligente ; son brillant et original Scientifique Légal, Sebastian Lund ; et le Spécialiste en Informatique d'Enquête Patton Plame, un hacker animé et talentueux. Nouvelle dans l'équipe, l'Agent Spécial Tammy Gregorio, une agente du FBI dure et acérée avec un passé mystérieux à la Nouvelle-Orléans, est envoyée de D.C. pour enquêter sur l'équipe du NCIS, mais aussi pour travailler avec Pride lorsque des affaires à haut risque menacent la ville. Cette ville colorée qui cache un côté sombre est un aimant pour le personnel en permission, et lorsque l'excès est suivi de problèmes, l'équipe de Pride est à son meilleur.