E/R sigue los sucesos, tanto cómicos como serios, en la sala de emergencias del ficticio Hospital Clark Street en Chicago. El personaje principal es el Dr. Howard Sheinfeld, recién divorciado y trabajando horas extra en el hospital para pagar su pensión alimenticia. También tiene un interés romántico en la Dra. Eve Sheridan, mientras lidia con el amor juvenil de la enfermera Cory Smith.