Vor dem Hintergrund der stressigen Welt der Werbung konzentriert sich Trust Me auf Mason und Conner, ein Paar Werbefachleute, deren starke kreative Partnerschaft der Firma Rothman Greene & Mohr über die Jahre hinweg äußerst gut gedient hat. Mason ist ein Art Director und ein verantwortungsbewusster, arbeitsamer Familienvater mit einer schönen Frau, Erin, zwei Kindern und einer unerschütterlichen Loyalität zu den Marken, die er verkauft. Im Gegensatz dazu ist sein Schreibpartner Conner ein impulsiver, alleinstehender Texter mit der Konzentrationsspanne eines Teenagers. Ihre Yin-Yang-Beziehung wird auf die Probe gestellt, als Mason zum Kreativdirektor der Agentur ernannt wird, was ihn zu Conners Chef macht. Die Serie verfolgt die sich verändernden Dynamiken zwischen den beiden Freunden, die zusammen besser sind als allein. Ebenfalls in derselben kreativen Gruppe arbeitet die neue Mitarbeiterin Sarah Krajicek-Hunter, eine preisgekrönte Texterin, deren durchsetzungsfähige Persönlichkeit dazu neigt, bei anderen auf Widerstand zu stoßen. Hector und Tom sind ein junges kreatives Team mit unkonventionellen Ideen, die nicht immer gut bei ihrem neuen Chef ankommen. Das gesamte Team wird von Tony Mink überwacht, einem Mann, der für die Werbebranche lebt und stirbt, aber ein wachsendes Gefühl hat, dass seine Tage in diesem Geschäft für junge Leute gezählt sein könnten. Trust Me folgt diesen einprägsamen Charakteren, während sie versuchen, die Gewässer der Büropolitik, Persönlichkeitskonflikte, leicht verletzten Egos, beruflichen Neid und unvernünftigen Kundenforderungen zu navigieren.