Strike Witches spielt in einer alternativen Version des Jahres 1944, in der die Ereignisse des Zweiten Weltkriegs ganz anders verlaufen als wir sie kennen. Alien-Invasoren, bekannt als Neuroi, kamen 1939 auf die Erde. Dies ist nicht das erste Auftreten der Neuroi, da sie in scheinbar zufälligen Abständen in der menschlichen Geschichte erschienen sind. Während die Neuroi die Menschheit hauptsächlich mit Flugzeugen angreifen, ist ihr Mutterschiff in der Lage, einen tödlichen Miasma zu produzieren, eine chemische Substanz, die für Menschen tödlich giftig ist und die Bevölkerung betroffener Gebiete zwingt, ihre Häuser zu verlassen. Die Neuroi nutzen dann die vergifteten Gebiete, um die natürlichen Ressourcen der Erde zu plündern und gegen die Menschheit einzusetzen. Glücklicherweise kann sich das Miasma nicht über Wasser ausbreiten, was den Ozean zur Hauptverteidigungslinie der Menschheit gegen die Neuroi macht. Da normale Menschen im Miasma nicht kämpfen können, sind Hexen zur vordersten Front der militärischen Verteidigung gegen die Neuroi geworden. Jede Hexe ist in der Lage, ein Abwehrfeld um sich herum zu aktivieren, das nicht nur das Miasma blockiert, sondern sie auch vor physischen Angriffen schützt. Mit beinmontierten Maschinen, sogenannten Striker Units, fliegen die Hexen in den Kampf und setzen ihre magischen Fähigkeiten ein, um vernichtende Waffen zu führen, die für normale Menschen zu groß und unhandlich wären. Die Serie folgt den Schlachten des 501. Joint Fighter Wing, der an vorderster Front kämpft, um die Britischen Inseln vor den Neuroi zu verteidigen. Wird die Menschheit in der Lage sein, die Erde zurückzuerobern und Frieden in ihre Heimat zu bringen? Finden Sie es heraus in Strike Witches!