Als ein internationaler Flug am Logan Airport in Boston landet und die Passagiere sowie die Crew auf grausame Weise ums Leben gekommen sind, wird FBI-Sonderermittlerin Olivia Dunham zur Untersuchung gerufen. Nachdem ihr Partner während der Ermittlungen fast getötet wird, sucht eine verzweifelte Olivia hektisch nach jemandem, der helfen kann, und führt sie zu Dr. Walter Bishop, dem Einstein unserer Generation. Es gibt nur einen Haken: Er ist seit zwanzig Jahren in einer Anstalt untergebracht, und die einzige Möglichkeit, ihn zu befragen, besteht darin, seinen entfremdeten Sohn Peter um Hilfe zu bitten. Als Olivias Ermittlungen sie zu einem manipulativen Unternehmensleiter führen, wird sie mit ihrem Team entdecken, dass das, was mit Flug 627 passiert ist, nur ein kleiner Teil einer größeren, schockierenderen Wahrheit ist und die verschwommene Grenze zwischen dem Möglichen und dem Unmöglichen erkunden wird.