Bei Rizzoli & Isles sind die Bostoner Ermittlerin Jane Rizzoli und die Gerichtsmedizinerin Maura Isles ein ungleiches Paar und beste Freundinnen, die Verbrechen aufklären und einige der berüchtigtsten Kriminellen Bostons zur Strecke bringen. Jane, die einzige weibliche Ermittlerin in der Mordkommission von Boston, ist eine harte und mutige Polizistin, die ihre Fassade nie bröckeln lässt (außer gegenüber Maura), ihrer überfürsorglichen Mutter ausweicht und im Basketball besser ist als ihr Bruder. Maura hingegen fühlt sich meist wohler unter den Toten als unter den Lebenden. Sie ist stets makellos in Designer-Klamotten gekleidet und besitzt ein ruhiges, manchmal eisiges Temperament. Jane und Maura arbeiten oft zusammen, denn beide setzen ihren brillanten Verstand und ihr Fachwissen ein, um bei Bostons komplexesten Fällen herauszufinden, wer es getan hat und wie.