New Amsterdam dreht sich um einen brillanten New Yorker Mordermittler mit einem tiefgreifenden Geheimnis: Er ist unsterblich. Als Reaktion auf eine heldenhafte Tat altert John Amsterdam keinen Tag, bis er "die Eine" gefunden hat. Er hat viele Leben gelebt, während er die Stadt New York seit 400 Jahren durchstreift, auf der Suche nach seiner wahren Liebe.