Madam Secretary begleitet Elizabeth McCord, die scharfsinnige, entschlossene und neu ernannte Außenministerin, die internationale Diplomatie vorantreibt, Büropolitik bekämpft und Protokolle umgeht, während sie globale und innenpolitische Themen verhandelt, sowohl im Weißen Haus als auch zu Hause. Als College-Professorin und brillante ehemalige CIA-Analystin, die aus ethischen Gründen gekündigt hat, kehrt Elizabeth auf Bitten des Präsidenten ins öffentliche Leben zurück, nachdem ihr Vorgänger unter mysteriösen Umständen gestorben ist. Der Präsident schätzt ihre unparteiische Haltung, ihr tiefes Wissen über den Nahen Osten, ihr Sprachtalent und ihre Fähigkeit, nicht nur über den Tellerrand hinauszublicken, sondern die Existenz des Tellers gar nicht erst anzuerkennen.