Girlfriends ist die Geschichte von Linda, Sue und Gail, die mit den Verantwortlichkeiten einer modernen Frau in den besten Jahren kämpfen. Nach dem dramatischen und plötzlichen Tod von Lindas Ehemann Micky finden die Kindheitsfreundinnen Linda, Sue und Gail wieder zueinander. Jede von ihnen muss sich ihren eigenen Problemen stellen: von einer drohenden Scheidung von dem Ehemann, den sie noch liebt, und dem Verlust eines hochrangigen Jobs aufgrund von Altersdiskriminierung bis hin zum Jonglieren mit den endlosen Verpflichtungen gegenüber ihren Enkelkindern und alternden Müttern.