E/R begleitet die humorvollen und ernsten Geschehnisse in der Notaufnahme des fiktiven Clark Street Hospitals in Chicago. Die Hauptfigur ist Dr. Howard Sheinfeld, frisch geschieden und nebenbei im Krankenhaus tätig, um seine Unterhaltszahlungen zu leisten. Er hat auch ein romantisches Interesse an Dr. Eve Sheridan, während er sich gleichzeitig mit der jugendlichen Verliebtheit der Krankenschwester Cory Smith auseinandersetzen muss.