Chuck Bartowski ist ein Computer-Nerd, der in eine neue Karriere als den wichtigsten Geheimagenten der Regierung katapultiert wird. Als Chuck eine E-Mail öffnet, die subliminal mit Regierungsgeheimnissen kodiert ist, lädt er unwissentlich einen gesamten Server sensibler Daten in sein Gehirn herunter. Mit den wertvollsten Geheimnissen der Regierung in Chucks Kopf übernimmt Major John Casey von der National Security Agency die Verantwortung, ihn zu beschützen. Seine Partnerin ist die beste Agentin der CIA, Sarah Walker.