Frisch von der Medizinschule beginnen die neuen Ärzte John "J.D." Dorian, sein bester Freund Christopher Turk und Elliot Reid ihr Praktikum im Sacred Heart Hospital. Dort treffen sie auf den strengen Chefarzt Dr. Bob Kelso, J.D.s widerwilligen Mentor Dr. Perry Cox, die Krankenschwester Carla Espinosa und den hinterhältigen und schelmischen Hausmeister. Auch im Krankenhaus sind die vielfältigen Persönlichkeiten des Sacred Heart-Teams vertreten, darunter die gläubige Krankenschwester Laverne Roberts, der inkompetente Anwalt Ted Buckland und das gehässige Vorstandsmitglied Jordan Sullivan, die zufällig auch Cox' Ex-Frau ist. Weitere Praktikanten sind der abklatschende Todd Quinlan und der nervöse Doug Murphy. In den nächsten 9 Jahren erleben sie persönliche und berufliche Höhen und Tiefen und erkennen, dass sie das Leben - geschweige denn einen hektischen Job als Arzt - nicht alleine meistern können.