CIA dreht sich um zwei unwahrscheinliche Partner – einen redegewandten, regeltreuen und unberechenbaren CIA-Agenten und einen regelkonformen, erfahrenen und klugen FBI-Agenten, der an das Gesetz glaubt. Als dieses ungleiche Paar der CIA-Station in New York zugeteilt wird, müssen sie lernen, zusammenzuarbeiten, um Fälle und Kriminelle zu untersuchen, die eine Bedrohung für amerikanisches Territorium darstellen, und feststellen, dass ihre Unterschiede tatsächlich ihre Stärke sein könnten.