In den frühen 1930er Jahren in Chicago beginnt der transkontinentale Zug, Flying Pussyfoot, seine legendäre Reise, die eine Spur aus Blut im ganzen Land hinterlassen wird. Zur gleichen Zeit suchen der ehrgeizige Wissenschaftler Szilard und sein widerwilliger Helfer Ennis in New York nach vermissten Flaschen des Elixiers der Unsterblichkeit. Darüber hinaus eskaliert ein Krieg zwischen den Mafia-Gruppen. An Bord der Advena Avis im Jahr 1711 stehen Alchemisten kurz davor, den Preis der Unsterblichkeit zu erfahren. Basierend auf den preisgekrönten Light Novels gleichen Namens folgt Baccano! mehreren Ereignissen, die zunächst zeitlich und örtlich unverbunden erscheinen, aber Teil einer viel größeren Geschichte sind – einer von Alchemie, Überleben und Unsterblichkeit. Die gutherzigen Möchtegern-Diebe Isaac und Miria verbinden diese Ereignisse miteinander, indem sie verschiedene Menschen zusammenbringen, die alle ihre eigenen verborgenen Ambitionen und Agenden haben, und lebenslange Bindungen sowie Konsequenzen für alle Beteiligten schaffen.