Spider-Man, aynı adlı başarılı canlı aksiyon uzun metrajlı filmin kaldığı yerden devam ediyor. Dizi, süper kahraman Peter Parker ve arkadaşları Harry Osborne ile Mary Jane Watson'ın Empire State Üniversitesi'ndeki ilk yıllarındaki maceralarını konu alıyor. Parker, dünyayı süper kötülerden korumak için savaşırken, akademik hayatı, Daily Bugle için bir web tasarımcısı/fotoğrafçı olarak işini ve hayatının aşkıyla inişli çıkışlı ilişkisini dengelemek zorunda.