Casshern serisinin yeniden çevrimi olarak yaratılan Casshern Sins, robotların bilinç kazandıktan sonra insanlığı boyunduruğu altına aldığı bir dünyanın hikayesini anlatıyor. Liderleri Braiking Boss, dünyayı demir yumrukla yönetmektedir. Bir gün, insanlığın kurtuluşunu getirmesi için Luna adında gizemli bir kız çağrılır. Potansiyel bir tehdit olarak korkan Braiking Boss, Luna'yı ortadan kaldırmak için en güçlü siborg savaşçılarından üçünü gönderir: Casshern, Dio ve Leda. En güçlü savaşçı olan Casshern, Luna'yı bulup öldürmeyi başarır. Ancak bu, dünyanın sonunu getirecek felaket niteliğinde bir olayı tetikler. Yüzlerce yıl sonra, dünyanın atmosferi zehirle doludur ve kalan insanların çoğunun üreyememesi ve robotların sürekli tehdidi nedeniyle insanlık yok olmanın eşiğindedir. Robotlar da pek iyi durumda değildir; ölümden insanlar kadar korkarlar: zehirli çevre, mekanik bedenlerinin hızla paslanıp çürümesine neden olur ve iyi durumda yedek parça bulunabilse bile hasarlı parçalarını sürekli değiştirmek zorunda kalırlar. Bu sefil zaman ve mekanda, Luna'nın suikastından sonra ortadan kaybolan Casshern, kim olduğunu veya ne yaptığını hatırlamadan geri döner. Kendisi hakkındaki gerçeği öğrenmek için bir yolculuğa çıktığında, Casshern gerçek amacını ve kaderini keşfedebilecek mi?