Smešten u budućnosti na Zemlji, Defiance uvodi igrače i gledaoce u svet gde ljudi i vanzemaljci žive zajedno na planeti razorenoj decenijama rata i transformisanoj vanzemaljskim mašinama za preoblikovanje. Priča se fokusira na Jeba Nolana, čuvara zakona u užurbanom pograničnom gradu koji je jedna od retkih oaza civilizacije i inkluzije u novom svetu. Nolan je bivši marinac koji se borio u vanzemaljskom sukobu i izgubio ženu i dete u ratu. Trauma ga je pretvorila u samotnog putnika u divljini ovog novog i opasnog sveta.