O mundo está morrendo lentamente... Num futuro pós-apocalíptico onde os humanos vivem em grandes cidades abobadadas cercadas por ermos, acredita-se que os lobos estejam extintos há 200 anos. Mas alguns lobos ainda restam. Esses lobos vivem disfarçando-se de humanos para sobreviver. Wolf's Rain é a história de quatro lobos, Kiba, Tsume, Hige e Toboe, que seguirão o rastro da flor lunar numa busca para encontrar o paraíso.