Sem Rastro é um drama procedural de ritmo acelerado sobre a Equipe de Pessoas Desaparecidas do Federal Bureau of Investigation. A única responsabilidade da força-tarefa especial é encontrar pessoas desaparecidas, aplicando técnicas avançadas de perfil psicológico para desvendar as camadas da vida das vítimas e rastrear seus paradeiros na tentativa de descobrir se foram sequestradas, assassinadas, cometeram suicídio ou simplesmente fugiram. A equipe reconstrói uma linha do tempo do "Dia do Desaparecimento" que detalha cada minuto das 24 horas anteriores ao desaparecimento, seguindo uma regra simples: aprender quem é a vítima para descobrir onde está a vítima. O agente sênior Jack Malone lidera a equipe dedicada que sabe muito bem que cada segundo conta quando alguém desaparece.