Lincoln Burrows está atualmente no corredor da morte e programado para morrer em alguns meses por um assassinato que seu irmão mais novo, Michael, está convencido de que ele não cometeu. Sem outras opções e com o tempo se esgotando, Michael toma medidas drásticas para se fazer encarcerar ao lado de seu irmão na Penitenciária Estadual de Fox River. Uma vez dentro, Michael - um engenheiro estrutural com os projetos da prisão - começa a executar um plano elaborado para libertar Lincoln e provar sua inocência. Quando Michael chega à Penitenciária Estadual de Fox River, ele conhece os habitantes da prisão que, sem saber, ajudarão em seus planos de fuga - seu companheiro de cela, o apaixonado Sucre; a bela médica da prisão, Dra. Sara Tancredi, que é filha do governador; o ex-chefe da máfia John Abruzzi; e o diretor Henry Pope. Enquanto isso, do lado de fora dos muros da prisão, a amiga de infância dos irmãos e amor perdido de Lincoln, a advogada Veronica Donovan, trabalha dentro da lei para libertá-los; o filho adolescente de Lincoln, LJ, pode estar seguindo um caminho semelhante ao de seu pai condenado; e a investigação do agente do Serviço Secreto Paul Kellerman sobre o caso de Lincoln prova que pode haver uma conspiração nacional.