Durante o início da década de 1930 em Chicago, o trem transcontinental, Flying Pussyfoot, inicia sua lendária jornada que deixará um rastro de sangue por todo o país. Ao mesmo tempo em Nova York, o ambicioso cientista Szilard e seu relutante assistente Ennis procuram garrafas perdidas do elixir da imortalidade. Além disso, uma guerra entre grupos da máfia se agrava. A bordo do Advena Avis, em 1711, alquimistas estão prestes a descobrir o preço da imortalidade. Baseado nas premiadas light novels de mesmo nome, Baccano! acompanha diversos eventos que inicialmente parecem não relacionados, tanto no tempo quanto no espaço, mas que fazem parte de uma história muito maior — uma de alquimia, sobrevivência e imortalidade. Unindo esses eventos estão os bondosos aspirantes a ladrões, Isaac e Miria, conectando várias pessoas, todas com suas próprias ambições e agendas ocultas, e criando laços e consequências para toda a vida para todos os envolvidos.