NCIS: New Orleans to serial dramatyczny opowiadający o lokalnym biurze terenowym, które prowadzi śledztwa w sprawach karnych dotyczących personelu wojskowego w Wielkim Nowym Orleanie – mieście znanym z muzyki, rozrywki i dekadencji. Zespół prowadzi agent specjalny Dwayne Pride, znany jako „Król”, rodowity mieszkaniec Nowego Orleanu, którego napędza potrzeba czynienia dobra. We współpracy z Pride'em pracuje agent specjalny Christopher LaSalle, który gra twardo, ale pracuje jeszcze ciężej, oraz była agentka ATF Sonja Percy, która wciąż adaptuje się do pracy w zespole po latach pracy w tajnych misjach. Wspierają ich: koronner dr Loretta Wade, równie ekscentryczna, co inteligentna; jej genialny, ekscentryczny naukowiec sądowy Sebastian Lund; oraz specjalista ds. informatyki śledczej Patton Plame, barwny i utalentowany haker. Nową członkinią zespołu jest agentka specjalna Tammy Gregorio, twarda, cyniczna agentka FBI z tajemniczą przeszłością w Nowym Orleanie, która zostaje wysłana z Waszyngtonu, aby zbadać zespół NCIS, ale także współpracować z Pride'em, gdy sprawy wysokiego ryzyka zagrażają miastu. To barwne miasto, które skrywa mroczną stronę, przyciąga żołnierzy na przepustce, a gdy nadmierne pobłażanie prowadzi do kłopotów, zespół Pride'a daje z siebie wszystko.