"E/R" śledzi humorystyczne i poważne wydarzenia na oddziale ratunkowym fikcyjnego szpitala Clark Street w Chicago. Głównym bohaterem jest doktor Howard Sheinfeld, świeżo po rozwodzie, który dorabia w szpitalu, aby spłacić alimenty. Ma również romantyczne zainteresowanie w osobie doktor Eve Sheridan, jednocześnie radząc sobie z młodzieńczą miłością pielęgniarki Cory Smith.