Osadzony w przyszłości na Ziemi, Defiance przedstawia graczom i widzom świat, w którym ludzie i obcy żyją razem na planecie zdewastowanej przez dziesięciolecia wojny i przekształconej przez obce maszyny terraformujące. Skupia się na Jebie Nolanie, stróżu prawa w tętniącym życiem, rozwijającym się miasteczku na pograniczu, które jest jedną z niewielu oaz cywilizacji i otwartości w nowym świecie. Nolan jest byłym marines, który walczył w konflikcie z obcymi i stracił żonę i dziecko w wojnie. Trauma przekształciła go w samotnego wędrowca po dziczy tego nowego i niebezpiecznego świata.