Serial "Wielka Szóstka" kontynuuje przygody 14-letniego geniusza technologii Hiro i jego robota Baymaxa. Do tej dwójki w ich podróży dołączają pedantyczny Wasabi, naukowiec Honey Lemon, fanboy Fred i rzeczowa GoGo, którzy wspólnie tworzą drużynę superbohaterów Wielkiej Szóstki. Jako nowy cudowny uczeń w Instytucie Technologicznym San Fransokyo, Hiro staje w obliczu przytłaczających wyzwań akademickich, nie wspominając już o społecznych próbach bycia najmniejszym na kampusie. Stawka rośnie również dla superbohaterów, gdy muszą chronić swoje miasto przed szeregiem naukowo ulepszonych złoczyńców.