시즌 2, 에피소드 1: 인간의 피 - 피렌체는 파치 가문의 포위 공격을 받고 있으며, 레오나르도는 세계 최초의 수혈을 통해 치명상을 입은 로렌초 데 메디치를 구해야 한다. 클라리체는 가족을 보호하고, 리아리오는 조로아스터와 루크레치아를 생포한다. 에피소드는 로렌초가 다 빈치를 찌르려 하고, 루크레치아와 조로아스터가 익사하는 장면으로 마무리된다.

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시즌 2, 에피소드 2: 형제의 피 - 로렌초는 줄리아노의 죽음과 피렌체의 혼란을 알게 되지만, 바네사가 줄리아노의 아이를 임신했다는 사실을 밝히면서 그의 희망이 되살아난다. 레오나르도는 폭동을 진압하는 데 도움을 주며, 프란체스코 파치와 오르시니 추기경의 처형으로 이어진다. 식스투스 교황은 나폴리 왕 페란테와 동맹을 맺는다. 레오나르도는 조로아스터, 아메리고 베스푸치와 함께 리아리오를 추격할 준비를 한다. 로렌초는 레오나르도를 "피의 형제"로 받아들이고, 그에게 코시모의 검 절반을 주어 잎의 책을 찾도록 한다.

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시즌 2, 에피소드 3: 저주받은 항해 - 다 빈치, 조로아스터, 아메리고는 잠수함을 이용해 알폰소 공작의 배를 장악하고, 노예로 잡혀 있던 선원들을 해방시켜 그들의 여정에 합류시킨다. 피렌체에서는 식스투스 교황이 도시 전체를 파문하여 로렌초가 나폴리로 여정을 떠나게 만든다. 루크레치아는 루포 추기경에게 진짜 교황이 감금되어 있다는 사실을 밝힌다.

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시즌 2, 에피소드 4: 세상의 끝 - 레오나르도는 대서양을 항해하며 체르케스 노예들에게 지구가 둥글다는 것을 설득하려 애쓴다. 루크레치아는 바티칸에 들어가고, 그곳에서 플래시백을 통해 위조 교황에 의해 그녀의 여동생이 살해당한 사건이 밝혀진다. 로렌초는 나폴리에서 붙잡힌다. 다 빈치의 배에서 체르케스인들은 미지의 것을 두려워하여 집단 자살을 감행하고, 레오나르도는 태양중심설의 계시에도 불구하고 자신의 천재성을 의심하게 된다.

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시즌 2, 에피소드 5: 태양과 달 - 레오나르도, 니코, 리아리오는 잉카에게 붙잡힌다. 로렌조는 **페라 왕에 의해 약물 투여 후 감금된다.

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시즌 2, 에피소드 6: 죽은 자들의 밧줄 - 레오나르도와 리아리오는 천상의 금고 안에서 위험한 시련에 직면한다. 레오나르도는 뱀에 물린 후 환각적인 영적 탐구를 시작하고, 리아리오는 해독제를 확보하기 위해 싸운다. 한편, 로렌초는 줄리아노의 환영에 시달리며 페란테 왕의 잔혹한 게임을 견뎌낸다. 리아리오는 결국 레오나르도를 구하기 위해 지타를 희생해야만 한다. 에피소드는 리아리오가 나뭇잎 책을 되찾지 못하면 다 빈치를 죽이겠다고 맹세하는 것으로 끝난다.

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시즌 2, 에피소드 7: 천상의 금고 - 레오나르도와 동료들은 나뭇잎의 책을 얻기 위해 천상의 금고에 있는 치명적인 함정을 용감하게 헤쳐나간다. 이마는 레오나르도를 배신하고 그를 마지막 도전 과제에 남겨둔다. 한편, 루크레치아의 바예지드 왕자와의 외교는 실패하고, 그녀는 인질로 투옥된다. 레오나르도는 목소리를 듣고 그의 어머니가 금고 안에 있다고 믿는다.

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시즌 2, 에피소드 8: 천상의 추락 - 레오나르도와 리아리오는 조로아스터와 니코의 도움으로 잉카의 희생에서 탈출하고, 니코는 경비병을 죽인다. 이폴리타는 로렌조를 돕기 위해 해적 공격을 조종했음을 밝힌다. 레오나르도는 황금 흉상을 발견하고, 그 안에서 어머니의 녹음된 목소리를 듣고 자신의 탐구의 진정한 본질을 알게 된다. 일행은 구조를 기다린다.

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시즌 2, 에피소드 9: 인간의 적 - 레오나르도는 페데리코 공작에게 약탈당한 피렌체로 돌아온다. "인간의 적"인 카를로 메디치는 베로키오를 살해한다.

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시즌 2, 에피소드 10: 데달루스의 죄 - 오스만 제국의 침략이 이탈리아를 위협하는 가운데, 레오나르도는 베로키오의 죽음 이후 카를로를 추적한다.