1930年代初頭のシカゴで、横断列車「フライング・プッシーフット」が、国中に血の跡を残す伝説の旅を始めようとしている。一方、ニューヨークでは、野心的な科学者シラードと彼の意に反する助手エニスが、不老不死のエリクサーの行方不明な瓶を探している。また、マフィアグループ間の戦争も悪化している。1711年のアドヴェナ・アヴィス号の中では、錬金術師たちが不死の代償を学ぼうとしている。受賞歴のある同名のライトノベルを基にした「バッカーノ！」は、時間と場所が異なるように見えるいくつかの出来事を追いかけるが、それらはすべて、錬金術、生存、そして不死というはるかに大きな物語の一部である。これらの出来事を結びつけるのは、心優しい泥棒志望のアイザックとミリアであり、さまざまな人々をつなげていく。彼らはそれぞれ隠された野望や目的を持ち、関わるすべての人に生涯の絆と結果をもたらす。