Three Rivers è un medical drama che esplora le vite emotivamente complesse di donatori di organi, riceventi e chirurghi presso il più importante ospedale trapianti del paese, dove ogni momento conta. Tuttavia, affrontare le famiglie dei donatori nel loro momento più buio e gestire le paure e le preoccupazioni dei riceventi ansiosi richiede molto più di un bisturi affilato. A capo dell'élite di medici c'è il Dottor Andy Yablonski, chirurgo trapiantologo di grande abilità e dedito al lavoro, la cui personalità bonaria e arguzia sarcastica lo rendono popolare tra pazienti e colleghi. Tra i suoi collaboratori figurano la Dottoressa Miranda Foster, una specializzanda di chirurgia con un lato ribelle e un temperamento focoso, che si sforza di essere all'altezza dell'eccellente reputazione chirurgica del suo defunto padre; il Dottor David Lee, un residente di chirurgia donnaiolo che ha spezzato tanti cuori quanti ne ha sostituiti; Ryan Abbott, l'inesperto nuovo coordinatore trapianti che organizza il processo finemente coreografato di trasporto rapido e attento degli organi dal donatore al paziente; la Dottoressa Sophia Jordan, una brillante chirurga ai vertici della sua professione e direttrice della chirurgia dell'ospedale, che ha studiato in tutto il mondo, conferendole un punto di vista estremamente diversificato; Pam Acosta, l'assistente di sala operatoria diretta e migliore amica di Andy; e la Dottoressa Lisa Reed, un medico del pronto soccorso tormentata dal suo passato, che compensa facendo tutto il possibile per risparmiare ai suoi pazienti il dolore che ha provato in giovane età. In questa arena ad alto rischio, dove ogni caso è una corsa contro il tempo, questi tenaci chirurghi e professionisti medici rappresentano l'ultima speranza per i loro pazienti.