The 4400 esplora le disavventure delle 4400 persone che sono tornate sulla Terra all'improvviso in una sfera di luce; sebbene i ritorni non siano invecchiati fisicamente, molti di loro sono riapparsi con abilità straordinarie che vanno da riflessi potenziati a precognizione. NTAC (National Threat Assessment Command) è l'agenzia governativa responsabile del monitoraggio dei ritorni e dell'indagine su tutto ciò che riguarda i 4400.