Legenda mengatakan bahwa Millennium Puzzle yang penuh teka-teki akan mengabulkan satu permintaan bagi siapa pun yang berhasil memecahkan rahasia kunonya. Setelah menyelesaikannya, siswa SMA Yuugi Mutou melepaskan "Yuugi lain," kehadiran unik yang terkandung di dalamnya. Kini, setiap kali ia dihadapkan pada dilema, kepribadian ganda misterius ini muncul dan membantunya dalam kesulitan. Berharap untuk mengungkap misteri di balik roh aneh ini, Yuugi dan teman-temannya mendapati diri mereka bersaing dengan beberapa lawan dalam "Duel Monsters," permainan kartu menantang yang digunakan oleh orang-orang yang berusaha mencuri Millennium Puzzle dalam upaya putus asa untuk memanfaatkan kekuatan besar di dalamnya. Seiring bertambahnya pertanyaan, tidak lama kemudian mereka menyadari bahwa ada lebih dari sekadar kebanggaan yang dipertaruhkan dalam duel-duel ini.