Wagon Train mengikuti lika-liku dan cobaan keluarga perintis saat mereka berangkat dari Timur untuk membangun kehidupan baru di Barat tak lama setelah Perang Saudara Amerika. Bagi sebagian pelancong, itu adalah akhir yang bahagia, tetapi tidak bagi semua orang, yang justru semakin meningkatkan drama di sepanjang perjalanan.