Strike Witches berlatar di versi alternatif tahun 1944, di mana peristiwa Perang Dunia II sangat berbeda dari yang kita ketahui. Penyerbu alien yang dikenal sebagai Neuroi datang ke Bumi pada tahun 1939. Ini bukan kemunculan pertama Neuroi karena mereka telah muncul pada interval yang tampaknya acak sepanjang sejarah manusia. Sementara Neuroi terutama menyerang umat manusia menggunakan pesawat, kapal induk mereka mampu menghasilkan kabut beracun yang mematikan, bahan kimia yang sangat beracun bagi manusia, memaksa penduduk di daerah yang terkena dampak untuk meninggalkan rumah mereka. Neuroi kemudian menggunakan daerah yang terkontaminasi untuk menjarah sumber daya alam Bumi untuk digunakan melawan umat manusia. Untungnya, kabut beracun tidak dapat menyebar melintasi air, menjadikan lautan sebagai garis pertahanan utama umat manusia melawan Neuroi. Dengan manusia normal tidak mampu bertempur di tengah kabut beracun, para penyihir menjadi garda terdepan pertahanan militer melawan Neuroi. Setiap penyihir mampu mengerahkan medan pertahanan di sekitar diri mereka yang tidak hanya memblokir kabut beracun tetapi juga melindungi mereka dari serangan fisik. Memanfaatkan mesin yang terpasang di kaki yang disebut Striker Units untuk terbang ke medan perang, para penyihir menggunakan kemampuan sihir mereka untuk menggunakan senjata dahsyat yang terlalu besar dan canggung untuk orang biasa. Serial ini mengikuti pertempuran yang dilancarkan oleh 501st Joint Fighter Wing, yang bertempur di garis depan untuk mempertahankan Kepulauan Inggris dari Neuroi. Akankah umat manusia dapat merebut kembali Bumi dan membawa kedamaian ke rumah mereka? Cari tahu di Strike Witches!