Berlatar di Meksiko era 1970-an, Seis Manos berpusat pada tiga pejuang seni bela diri yatim piatu yang bergabung dengan agen DEA dan seorang Federale Meksiko untuk berjuang demi keadilan setelah mentor kesayangan mereka dibunuh di jalanan kota perbatasan kecil mereka.